تناذر ألبورت
Alport Syndrome |
| الاسم الأخرى |
• AS
• اعتلال الكلية و الصمم (nephropathy and deafness) |
| المظاهر السريرية |
يتميز هذا التناذر بإصابة:
• كلوية
• قوقعية
• بصرية (عينية)
حيث يتظاهر هذا المرض ببيلة دموية صغيرة أو ببيلة دموية من حين لآخر في مرحلة الطفولة تليها بيلة بروتينية و من ثم إصابة كلوية لاحقة في منتصف العمر. يتطور فقدان السمع الحسي العصبي في المرحلة المبكرة من البلوغ.
كما يصبح مخروط العدسة الأمامي ظاهراً في مرحلة البلوغ (بروز الجزء المركزي من العدسات إلى الحجرة الأمامية) كما أنه يترافق أحياناً مع ما يسمى بكمد العدسات (lens opacities) و تأكل القرنية المعاود (recurrent corneal erosion).
و في الشكل النادر جداً (very rare ASDL form) يتطور السرطان العضلي الحميد بمرحلة الطفولة في السبل الهوائية العلوية و المريء و الطرق التناسلية الأنثوية.
<table style="width: 100%;" border="0"><tr><td class="center"> </td><td class="center"> </td></tr></table>
<table style="width: 100%;" border="0"><tr><td class="center">
Normal Alport </td><td class="center"> </td></tr></table> |
| عمر الإصابة |
| عادة في مرحلة الطفولة المتأخرة أو في مرحلة البلوغ المبكرة مع وجود بيلة دموية و / أو فقدان سمع حسي عصبي. |
| الوبائية |
| تقدر نسبة انتشار المرض بحوالي 1/50,000 من المواليد الأحياء. |
| الوراثة |
تُظهر حوالي 80% من الحالات سلوكاً وراثياً مرتبطاً بالجنس (X-linked inheritance) حيث تكون الإناث ذات النمط الوراثي متخالف اللواقح (heterozygous) غير عرضيات للبيلة الدموية الصغيرة على الرغم من تطور الإصابة الكلوية المترقية لدى البعض منهن.
في حين تظهر الــ 15% المتبقية سلوكاً وراثياً ذي صفة جسمية متنحية (autosomal recessive) و 5% تظهر سلوكاً وراثياً ذي صفة جسمية سائدة (autosomal dominant inheritance).
<table style="width: 100%;" border="0"><tr><td class="center"> </td><td class="center"> </td></tr></table>
<table style="width: 100%;" border="0"><tr><td class="center"> </td><td class="center"> </td></tr></table> |
| الموقع الصبغي و المورثة و أنواع الطفرات |
شاهد الجدول 1
<table style="width: 100%;" border="0"><tr><td class="center"> </td></tr></table> |
| أنواع الطفرات |
<table style="width: 100%;" border="0"><tr><td class="center"> </td><td class="center"> </td><td class="center"> </td></tr><tr class="image-title"><td class="center">الطفرات المغلوطة</td><td class="center">الطفرات عديمة المعنى</td><td class="center">طفرات انزياح في إطار قراءة الشيفرة الوراثية</td></tr></table> |
| الآلية الجزيئية للمرض |
إن الخلل الرئيسي في معظم, إن لم يكن كل أشكال الــ AS هو التعبير الشاذ لمورثات الكولاجين النمط IV في الغشاء القاعدي (حيث يكون الكولاجين المكون البنيوي الرئيسي).
لقد تم تنسيل ستة من مورثات الكولاجين النمط IV حيث تتوضع بشكل أزواج على الصبغيات كما يلي:
• الموقع الصبغي 13q34 يحوي المورثات التالية (COL4A1 and COL4A2)
• الموقع الصبغي 2q36–q37 يحوي المورثات التالية (COL4A3 and COL4A4)
• الموقع الصبغي Xq22.3 (COL4A5 and COL4A6)
ترمز هذه المورثات لسلاسل الكولاجين ألفا النمط IV (type IV α collagen) حيث تشبه هذه السلاسل من الناحية البنيوية:
- منطقة النهاية الكربوكسلية اللا كولاجينية (carboxy-terminal noncollagenous domain)
- المنطقة الكولاجينية الطويلة long collagenous domain (مع التسلسل الثلاثي المتكرر(repetitive glycine-X-Y triplet sequence))
- تسلسل قصير من النهاية الأمينية اللاكولاجينية (short noncollagenous amino-terminal sequence).
حيث تشكل الشبكة اللاليفية في الغشاء القاعدي (nonfibrillar network). و بالتالي فهي تلعب دور السقالة (scaffold) لتعزل المكونات الأخرى المطراق (matrix).
نلاحظ في التطور الكلوي الطبيعي وجود تعبير للمورثة (COL4A1) و المورثة (COL4A2) في مرحلة الطفولة المبكرة و من ثم تعبير المورثة (COL4A3) و (COL4A4) و (COL4A5) أثناء نضج الكبيبات. في حين لا نشاهد هذا التعبير المورثي في تناذر الــ AS مؤدياً ذلك إلى تراكم السلسلة ألفا 1 و السلسلة ألفا 2 من الكولاجين النمط IV مع الكولاجين النمط VII و النمط V في الغشاء القاعدي للكبيبات ربما نتيجة التفعيل المعاوض للمورثات ذات الصلة.
إن تراكم الكولاجين بهذه الطريقة غير الملائمة يمكن أن يعتبر مسؤولاً عن التغيرات الملاحظة بالمجهر الالكتروني و هي:
ثخانة و انقسام (انشطار) الغشاء القاعدي الكبيبي مع تصلب كبيبات مترقي.
لم يتضح حتى الآن السبب الذي يجعل الطفرة في إحدى المورثات التي ترمز للشبكة ألفا 3- ألفا 4- ألفا 5 (α3–α4–α5 network) تمنع تعبير المورثات الأخرى. يعزو بعض العلماء السبب إلى ما يسمى بالتأثير السلبي السائد (dominant-negative effect) الناتج عن إدخال سلسلة مفردة شاذة في الجزيئة ثلاثية الجسميات (trimeric molecule) كما هو الحال في تكون العظام غير الكامل (osteogenesis imperfecta).
لقد لوحظ وجود علاقة ضعيفة بين النمط الوراثي و النمط الظاهري للمرض حيث تشير بعض الأدلة إلى أن استبدال الحمض الأميني غلايسين (glycine substitutions) و الطفرات في موقع التجديل (splice-site mutations) تميل لأن تترافق مع المرحلة النهائية للفشل الكلوي later onset of end-stage renal failure (الذي يحدث في سنٍ متأخرة).
يتطور الالتهاب الكلوي الناتج عن أضداد للغشاء القاعدي الكبيبي عند 20-10% من المرضى الذين تلقوا زراعة كلية بسبب تطور أضداد للسلسلة ألفا لكولاجين النمط الرابع (type IV α3 chain).
و من المحتمل أن يحدث هذا بسبب حذف أو طفرات عديمة المعنى في المورثة (COL4A3) أو المورثة (COL4A5) مؤدياً ذلك إلى غياب المنطقة NC1 من السلسلة ألفا 3 للنمط الرابع (type IV α3 chain) في الغشاء القاعدي للمرضى مع وجود عدم تحمل مناعي لهذه المنطقة في الكلى المزروعة.
ينتج الشكل النادر للمرض (The rare ASLD) عن حذوفات كبيرة يتم من خلالها إزالة النهاية 5` من المورثة (COL4A5) و المورثة (COL4A6) حيث تتوضع هذه المورثات بجانب بعضها البعض (head-to-head orientation). تجدر الإشارة هنا إلى أن عملية الحذف في المورثة (COL4A6) تحدث دائماً عند الانترون الثاني.
<table style="width: 100%;" border="0"><tr><td class="center">
The basement membrane (BM) proteins</td></tr></table> |
| التشخيص والاستشارة الوراثية |
إن تحليل الطفرات لــ (XLAS) متوفر و لكن على مستوى محدود جداً.
في حال لم يكن بالإمكان تحديد طفرة معينة عندها يمكن اللجوء إلى تحاليل الارتباط الوراثي (linkage analysis) للكشف عن الأفراد الحاملين للمرض و من أجل إجراء التشخيص ما قبل الولادة.
يعاني حوالي 90% من الأفراد الحاملين لمرض الــ(XLAS) من بيلة دموية صغيرة. يتم تحليل الطفرات للشكل (ARAS) على مستوى الابحاث فقط.
باعتبار أن 50% من الأفراد الحاملين لــ(ARAS) يعانون أيضاً من بيلة دموية صغيرة لذا يصعب أحياناً أن تميز الشكل (ADAS) من الشكل (ARAS).
يعتبر الشكل (ADAS) نادر الحدوث و لديه مظاهر سريرية مشتركة مع تناذر إبيشتاين (Epstein syndrome) و تناذر فيتشنير (Fechtner syndrome), و نجد فيهما أن التهاب الكلية و الصمم الوراثي يترافقان مع:
1. قلة الصفيحات (thrombocytopenia)
2. صفيحات كبيرة (large platelets)
هذه التناذرات إحدى الأمراض النادرة جداً (ذات السلوك الوراثي الجسمي السائد) و التي تنتج عن طفرات في المورثة (MYH9) والتي ترمز للسلسلة الثقيلة التاسعة من الميوزين غير العضلي (nonmuscle myosin heavy chain 9).
<table style="width: 100%;" border="0"><tr><td class="center"> </td><td class="center"> </td><td class="center"> </td></tr></table>
|
sms
